Definición
La
dislipidemia es la elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol, triglicéridos
o ambos, o una disminución del nivel de HDL que contribuye al desarrollo de
ateroesclerosis,
Metabolismo de lípidos
Los
lípidos son grasas que se absorben de los alimentos o se sintetizan en el
hígado. Los triglicéridos y el colesterol son los lípidos más comprometidos por
enfermedades, aunque todos los lípidos son fisiológicamente importantes.
El colesterol es
un componente ubicuo de todas las membranas celulares, los esteroides, los
ácidos biliares y las moléculas de señalización.
Los triglicéridos almacenan
principalmente energía en adipocitos y células musculares.
Las lipoproteínas son
estructuras esféricas hidrófilas que poseen proteínas en su superficie (apoproteínas o apolipoproteínas)
capaces de actuar como cofactores y ligandos para enzimas encargadas del
procesamiento de los lípidos.
Todos los lípidos
son hidrófobos y en su mayoría insolubles en sangre, por lo que requieren
transporte dentro de las lipoproteínas.
Las lipoproteínas
se clasifican en función de su tamaño y su densidad (se definen de acuerdo con
la relación entre lípidos y proteínas) y son importantes porque las
concentraciones elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las
concentraciones bajas de liproproteínas de alta densidad (HDL) son factores de
riesgo importantes para el desarrollo de cardiopatía isquémica.
La dislipidemia es
la elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol y/o
triglicéridos, o una disminución del nivel de colesterol asociado a HDL que
contribuyen al desarrollo de aterosclerosis.
Fisiología
Los
defectos en la vía de síntesis, procesamiento y eliminación de liproproteínas,
pueden promover la acumulación de lípidos aterógenos en el plasma y el
endotelio llevando a largo plazo a la cardiopatía vascular coronaria
Metabolismo de los lípidos exógenos (de la dieta)
Más del 95% de los lípidos de la dieta son
·
Triglicéridos
El
5% restante de los lípidos de la dieta son
·
Fosfolípidos
·
Ácidos grasos libres (AGL)
·
Colesterol (presente en alimentos como colesterol
esterificado)
·
Vitaminas liposolubles
Los
triglicéridos de la dieta se digieren en el estómago
y el duodeno, donde se convierten en monoglicéridos y ácidos grasos libres
por la acción de la lipasa gástrica y se emulsifican como resultado de la
peristalsis gástrica intensa y la acción de la lipasa pancreática.
Los
ésteres de colesterol de la dieta se desesterifican en colesterol libre a
través de los mecanismos mencionados.
Luego,
los monoglicéridos, los ácidos grasos libres y el colesterol libre se
solubilizan en el intestino en micelas de ácidos biliares, que los conducen a
las vellosidades intestinales para su absorción. Una vez absorbidos en los enterocitos,
vuelven a constituir triglicéridos y se ensamblan con colesterol para formar
quilomicrones, que son las lipoproteínas más grandes.
Los
quilomicrones transportan los triglicéridos y el colesterol de la dieta desde
el interior de los enterocitos a través de los vasos linfáticos hacia la
circulación.
En
los capilares de los tejidos adiposo y muscular, la apoproteína C-II (apo C-II)
sobre el quilomicrón activa a la lipoproteína lipasa (LPL) endotelial, que
convierte el 90% de los triglicéridos dentro de los quilomicrones en ácidos
grasos y glicerol, moléculas que luego son absorbidas por los adipocitos y las
células musculares para su conversión en energía o su almacenamiento.
Los
residuos de quilomicrones ricos en colesterol regresan al hígado, donde se
eliminan mediante un proceso mediado por la apoproteína E (apo E).
Metabolismo de los lípidos endógenos
Los
factores que estimulan la síntesis hepática de lipoproteínas suelen aumentar
las concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos.
Las lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL) contienen apoproteína B-100 (apo B), se
sintetizan en el hígado y transportan triglicéridos y colesterol a los tejidos
periféricos.
La VLDL es la
partícula a través de la cual el hígado exporta el exceso de triglicéridos que
circula en el plasma como ácidos grasos libres y residuos de quilomicrones; la
síntesis de VLDL aumenta con el incremento de la concentración intrahepática de
ácidos grasos libres, como cuando se consumen dietas hiperlipídicas y cuando el
exceso de tejido adiposo libera los ácidos grasos libres directamente a la
circulación (p. ej., en la obesidad, la diabetes mellitus mal
controlada).
La apo C-II sobre
la superficie de las VLDL activa a la LPL endotelial para que degrade a los
triglicéridos en AGL y glicerol, que luego se incorporan en las células.
Las lipoproteínas
de densidad intermedia (IDL) son el producto del procesamiento de las
VLDL y los quilomicrones por la LPL.
Las ILD son VLDL y
residuos de quilomicrones ricos en colesterol eliminados por el hígado o
metabolizados por la lipasa hepática para convertirse en LDL, que retiene la
apo B-100.
Las lipoproteínas
de baja densidad (LDL), productos del metabolismo de las VLDL y las IDL,
son las lipoproteínas con mayor concentración de colesterol.
Entre el 40 y el
60% de las LDL se elimina en el hígado mediante un proceso mediado por apo B y los receptores hepáticos de
LDL.
Las LDL hepáticas o
los receptores de otras moléculas diferentes de la LDL ubicados fuera del
hígado (eliminadores de residuos) absorben el resto.
Los receptores
hepáticos de LDL disminuyen cuando el hígado aporta colesterol a través de los
quilomicrones y cuando aumentan las grasas saturadas en la dieta, mientras que
se incrementan cuando disminuyen las grasas y el colesterol en la dieta.
Los receptores no
hepáticos que eliminan los residuos, sobre todo presentes sobre los macrófagos,
incorporan el exceso de LDL oxidada circulante no procesado por los receptores
hepáticos.
Los monocitos ricos en LDL oxidada migran hacia el
espacio subendotelial y se convierten en macrófagos; luego, estos macrófagos
incorporan más LDL oxidada y forman células espumosas dentro de las placas
ateroscleróticas.
El tamaño de las
partículas de LDL varía desde grandes y flotantes hasta pequeñas y densas. La
LDL pequeña y densa tiene una concentración elevada de ésteres de colesterol,
se asocia con trastornos del metabolismo como hipertrigliceridemia y
resistencia a la insulina.
Las lipoproteínas
de alta densidad (HDL) son, en un principio, lipoproteínas carentes de
colesterol, que se sintetizan tanto en los eritrocitos como en el hígado. El
metabolismo de las HDL es complejo, pero uno de los papeles que cumplen es obtener
colesterol de los tejidos periféricos y otras lipoproteínas y transportarlo
hacia otros sitios que lo necesiten–otras células, otras lipoproteínas
(mediante la proteína de transferencia de ésteres de colesterol [CETP]) y el
hígado (para su eliminación).
Su efecto principal
es antiaterógeno. La salida del colesterol libre de las células está mediado
por el transportador del casete de unión al ATP A1 (ABCA1), que se combina con
la apoproteína A-I para producir HDL nacientes.
A continuación, la
enzima lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) esterifica el colesterol
libre presente en las HDL nacientes para producir HDL maduras. Los niveles
plasmáticos de HDL pueden no representar completamente el transporte inverso de
colesterol, y los efectos protectores de los niveles más altos de HDL también
pueden deberse a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.
La lipoproteína
(a) [Lp(a)] es LDL que contiene apoproteína (a) y se caracteriza por
la presencia de 5 regiones ricas en cisteína denominas bisagra (kringles). Una
de estas regiones es homóloga al plasminógeno y se cree que inhibe
competitivamente la fibrinólisis y, en consecuencia, predispone al desarrollo
de trombos.
La Lp(a) también
puede promover la aterosclerosis en forma directa. Las vías
metabólicas para la producción y la eliminación de la Lp(a) no están totalmente
descritas, pero sus concentraciones aumentan en los pacientes
con enfermedad renal crónica, especialmente en pacientes sometidos a
diálisis.
No
existe un nivel de corte natural entre las concentraciones normales y anormales
de lípidos porque las mediciones de los lípidos son continuas. Es probable que
exista una relación lineal entre las concentraciones de los lípidos y el riesgo
cardiovascular, de manera que muchos individuos con concentraciones “normales”
de colesterol se beneficiarían con niveles aún más bajos. En consecuencia, no hay definiciones numéricas para la dislipidemia, y
el término se aplica a los pacientes con lipidemias que se benefician con el
tratamiento. Los resultados ventajosos son mayores cuando se reducen las
concentraciones elevadas de lipoproteína de baja densidad (LDL).
En
la población general, hay evidencias menos contundentes de beneficios en la
reducción de las concentraciones altas de triglicéridos y en el aumento de las
concentraciones bajas de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Las
concentraciones de HDL no siempre predicen el riesgo cardiovascular. Por
ejemplo, las concentraciones altas de HDL generadas por algunos trastornos genéticos
pueden no proteger a los pacientes de los trastornos cardiovasculares, y las
concentraciones bajas de HDL causadas por algunos trastornos genéticos pueden
no aumentar el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
Aunque las concentraciones de HDL predicen el riesgo cardiovascular en la población general, el riesgo puede elevarse en presencia de otros factores, como alteraciones asociadas en los lípidos y el metabolismo (hipertrigliceridemia), más que solo por el nivel de HDL.
Clasificación
Las dislipidemias
se clasificaban en el pasado de acuerdo con los patrones de elevación de las
concentraciones de lípidos y liproproteínas (fenotipo de Fredrickson).
Un sistema más
práctico clasifica las dislipidemias en primarias o secundarias y las
caracteriza según:
·
Aumentos solo en colesterol (hipercolesterolemia pura
o aislada)
·
Aumentos solo en los TG (hipertrigliceridemia pura o
aislada),
·
Aumentos en el colesterol y los TG (hiperlipidemias
mixta o combinada)
Este
sistema no tiene en cuenta los trastornos de lipoproteínas específicas (p. ej.,
concentración baja de HDL o alta de LDL) que pueden contribuir al desarrollo de
la enfermedad con concentraciones normales de colesterol y triglicéridos.
Etiología
Las
dislipidemias pueden ser
·
Primaria: genética
·
Secundaria: causada por el
estilo de vida y otros factores
Causas
primarias:
Causas secundarias:
La causa
secundaria más importante de dislipidemia en los países
desarrollados es:
·
Estilo de vida sedentario con ingesta excesiva de
calorías totales, grasas saturadas, colesterol y grasas trans
Estas
últimas son ácidos grasos poliinsaturados o monoinsaturados con átomos de
hidrógeno agregados que se usan en algunos alimentos procesados y son tan
aterogénicos como las grasas saturadas.
Otras
causas secundarias frecuentes de dislipidemia incluyen:
·
Diabetes mellitus
·
Consumo excesivo de alcohol
·
Enfermedad renal crónica
·
Hipotiroidismo
·
La cirrosis biliar primaria y otras
enfermedades colestásicas del hígado
·
Ciertos fármacos, como tiazidas, beta-bloqueantes,
retinoides, antirretrovirales de gran actividad, ciclosporina,
tacrolimús, estrógenos, progestágenos y
glucocorticoides
Las causas
secundarias de bajos niveles de colesterol HDL incluyen el tabaquismo, los
esteroides anabólicos, la infección por HIV y el síndrome
nefrótico.
La diabetes es
una causa secundaria importante porque los pacientes tienden a presentar una
combinación aterogénica de concentraciones elevadas de TG y LDL y
concentraciones bajas de HDL (dislipidemia diabética, hipertrigliceridemia con
hiperapo-B).
La combinación puede
deberse a la obesidad o a una diabetes poco controlada, que pueden aumentar las
concentraciones de ácidos grasos libres (AGL) circulantes, lo que a su vez
promueve la síntesis hepática de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL).
Luego, las VLDL ricas
en TG transfieren los TG y el colesterol a las LDL y las HDL, lo que promueve la
formación de LDL pequeñas ricas en TG y la eliminación de HDL ricas en TG.
La dislipidemia
diabética suele exacerbarse cuando se ingiere gran cantidad de calorías y ante
la inactividad física que caracteriza el estilo de vida de algunos pacientes
con diabetes tipo 2.
Signos y síntomas
La dislipidemia no
suele causar síntomas por sí misma, pero puede ocasionar enfermedad vascular
sintomática, incluso enfermedad coronaria, accidente
cerebrovascular y enfermedad arterial periférica.
Las concentraciones
elevadas de triglicéridos (> 500 mg/dL [> 5,65 mmol/L]) pueden producir
una pancreatitis aguda. Los niveles muy altos de triglicéridos también
pueden causar hepatoesplenomegalia, parestesias, disnea y confusión.
Las
concentraciones altas de LDL pueden causar arcos corneales y xantomas en el
tendón de Aquiles, los tendones del codo y la rodilla y sobre las
articulaciones metacarpofalángicas.
Otros
hallazgos clínicos que ocurren en pacientes con LDL alto (p. ej., en la
hipercolesterolemia familiar) incluyen xantelasma (placas amarillas ricas en
lípidos en la cara medial de los párpados). El
xantelasma también puede ocurrir en pacientes con cirrosis biliar primaria y
niveles normales de lípidos.
Los
pacientes con la forma homocigótica de la hipercolesterolemia familiar pueden
tener arcos corneales, xantomas tendinosos y xantelasma además de xantomas
planos o tuberosos. Los xantomas planos son lesiones en forma de parches
amarillentos planos o ligeramente sobreelevadas. Los xantomas tuberosos son
nódulos indoloros, firmes normalmente situados sobre las superficies extensoras
de las articulaciones.
Los
individuos con elevaciones excesivas de las concentraciones de TG desarrollan
xantomas eruptivos sobre el tronco, la espalda, los codos, los glúteos, las
rodillas, las manos y los pies.
El trastorno
infrecuente disbetalipoproteinemia puede producir xantomas palmares y
tuberosos.
La
hipertrigliceridemia grave (> 2.000 mg/dL [> 22,6 mmol/L]) puede conferir un aspecto blanco
cremoso a las arterias y las venas retinianas (lipemia retiniana). La
hiperlipidemia confiere al plasma un aspecto lactescente (lechoso).
Diagnóstico
·
Perfil lipídico en el suero (concentración medida de
colesterol total, TG, colesterol HDL y concentraciones calculadas de colesterol
LDL y VLDL)
La
dislipidemia debe sospecharse en pacientes con hallazgos característicos en el
examen físico o con complicaciones de la dislipidemia (p. ej., enfermedad
aterosclerótica).
Se
sospechan trastornos lipídicos primarios cuando los pacientes tienen
·
Signos físicos de dislipidemia
·
Inicio de enfermedad aterosclerótica prematura (< 60 años)
·
Antecedentes familiares de enfermedad aterosclerótica
·
Colesterol sérico > 240
mg/dL (> 6,2 mmol/L)
La
dislipidemia se diagnostica midiendo la lipidemia. Las concentraciones
evaluadas en forma sistemática (perfil lipídico) incluyen colesterol total
(CT), TG, colesterol HDL y LDL.
Medición
del perfil lipídico
El colesterol total, los triglicéridos y el colesterol HDL se miden directamente. Los valores del CT y los TG reflejan las concentraciones de estas moléculas en todas las lipoproteínas circulantes, es decir en los quilomicrones, las VLDL, las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las LDL y las HDL.
Las
concentraciones de CT pueden variar en un 10% y las de TG varían hasta 25% de
un día a otro, incluso en ausencia de trastornos. Las concentraciones de CT y
HDL pueden medirse en pacientes que no se encuentran en ayunas, pero la mayoría
de los pacientes requieren una medición de las concentraciones lipídicas en
ayunas para que la evaluación tenga máxima precisión y uniformidad.
La evaluación
debe posponerse hasta la resolución de la enfermedad aguda porque los niveles
de TG y lipoproteína (a) aumentan y el colesterol disminuye durante los estados
inflamatorios.
Los perfiles
lipídicos pueden modificarse durante alrededor de 30 días tras un infarto agudo
de miocardio, aunque los resultados obtenidos dentro de las 24 h siguientes al
infarto de miocardio suelen ser bastante fiables para guiar la terapia
hipolipemiante.
La
concentración de colesterol LDL se calcula en general como el colesterol no
contenido en las moléculas de HDL y VLDL.
El colesterol VLDL se calcula con la siguiente fórmula: TG ÷ 5, porque la concentración de colesterol en las partículas de VLDL suele corresponder a una quinta parte de la concentración total de lípidos en la partícula.
Este cálculo
sólo es válido cuando la concentración de TG es < 400 mg/dL (<
4,5 mmol/L) y los pacientes están en ayunas porque la ingestión de alimentos
eleva la concentración de TG. El valor calculado para el colesterol LDL
incorpora la medición de todas las partículas diferentes de las del colesterol
HDL, el colesterol que no se encuentra en los quilomicrones, incluso en las IDL
y la lipoproteína (a) [Lp(a)].
LDL
colesterol = Colesterol total – [colesterol HDL + ( Trigliceridos /5 )]
Las
concentraciones de LDL también pueden medirse directamente con
ultracentrifugación del plasma, que separa a los quilomicrones y la VLDL de la
HDL y la LDL, y con inmunoensayo. La medición directa puede ser útil en algunos
pacientes con hipertrigliceridemia, pero en general no se considera necesaria.
El papel de
la medición de la apo B se encuentra en evaluación en la actualidad porque
refleja todo el colesterol que no se encuentra unido a HDL (VLDL, residuos de
VLDL, IDL y LDL) y puede predecir mejor el riesgo de enfermedad coronaria que
la concentración de LDL-colesterol. El colesterol no HDL (CT - HDL colesterol)
también puede ser más útil para predecir el riesgo de enfermedad coronaria, en
especial en pacientes con hipertrigliceridemia.
Otras pruebas
En
los pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica prematura,
enfermedad cardiovascular con lipidemia normal o casi normal o concentraciones
elevadas de LDL refractarias a farmacoterapia deben medirse las concentraciones
de Lp(a).
Las concentraciones de Lp(a) también pueden medirse directamente en pacientes con concentraciones elevadas-fronterizas de colesterol LDL para determinar si se justifica la administración de fármacos. En las mismas poblaciones puede medir la proteína C reactiva.
Las
mediciones de la cantidad de partículas LDL o apoproteína B-100 (apo B) pueden
ser útiles en pacientes con niveles elevados de TG y síndrome metabólico.
La
apo B proporciona información similar a la del número de partículas de LDL
porque hay una molécula de apo B para cada partícula de LDL. La medición de Apo
B incluye todas las partículas aterogénicas, incluyendo los remanentes y la Lp
(a).
Causas secundarias
En
la mayoría de los pacientes con dislipidemia recién diagnosticada debe pedirse
estudios para evaluar las causas secundarias de dislipidemia y también deben
pedirse estudios cuando un perfil lipídico empeora sin una causa documentada.
Estas
pruebas incluyen mediciones de
·
Glucosa en ayunas
·
Enzimas hepáticas
·
Creatinina
·
Hormona tiroideoestimulante (TSH)
·
Proteínas urinarias
En el cribado se realiza una evaluación sistemática con un perfil lipídico en ayunas (CT, TG, colesterol HDL y concentraciones calculadas de colesterol LDL).
Diferentes sociedades médicas ofrecen distintas recomendaciones sobre cuándo comenzar el examen de cribado. La medición de los lípidos debe combinarse con la evaluación de otros factores de riesgo cardiovascular, como por ejemplo:
·
Diabetes mellitus
·
Tabaquismo
·
Hipertensión
·
Antecedentes familiares de enfermedad
coronaria en familiares de primer grado de sexo masculino menores de 55
años o en familiares de primer grado de sexo femenino menores de 65 años
Pruebas
de cribado en adultos
Los adultos son
examinados a los 20 años y cada 5 años a partir de entonces.
No
se definió una edad específica después de la cual los pacientes ya no requieren
pruebas de cribado, pero las evidencias avalan la evaluación en la novena
década de la vida, en especial en los pacientes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica.
En
los pacientes con antecedentes familiares importantes de cardiopatía, deben
medirse las concentraciones de Lp(a).
Tratamiento
·
Evaluación del riesgo con criterios explícitos
·
Cambios en el estilo de vida (p. ej., ejercicio,
modificaciones de la dieta)
·
En los pacientes con concentración elevada de
colesterol LDL, administrar estatinas, secuestradores de ácidos biliares,
ezetimiba, e inhibidores de PCSK9 (proproteína subtilisina convertasa/quexina
tipo 9)
·
En individuos con niveles altos de triglicéridos, debe
administrarse niacina, fibratos, ácidos grasos omega-3 y a veces otras medidas
Principios
generales
La principal indicación para el tratamiento de la dislipidemia es la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVAS), incluyendo síndromes coronarios agudos, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, o enfermedad arterial periférica presuntamente causada por la aterosclerosis.
El tratamiento se
indica para todos los pacientes con ECVAS (prevención secundaria) y para
algunos sin esta enfermedad (prevención primaria).
Los niños con
hipercolesterolemia familiar heterocigótica deben ser tratados a partir de los
8 a 10 años. Los niños con hipercolesterolemia familiar homocigótica requieren dieta,
medicamentos, y a menudo aféresis de LDL para prevenir la muerte prematura; el
tratamiento se inicia cuando se hace el diagnóstico.
Las opciones
terapéuticas dependen de la alteración lipídica específica, aunque a menudo
coexisten varios trastornos. En algunos pacientes, un solo trastorno puede
requerir varias terapias, mientras que en otros, un solo tratamiento puede ser
adecuado para varios trastornos.
El tratamiento
siempre debe incluir medidas para la hipertensión y la diabetes,
la suspensión del tabaquismo. En general, las opciones terapéuticas para
los hombres y las mujeres son las mismas.
Tratamiento de las concentraciones elevadas de colesterol LDL
Para
todos los individuos, la prevención de la ECVAS requiere centrarse en un estilo
de vida saludable para el corazón, en particular la dieta y el ejercicio. Otras
opciones terapéuticas para reducir la concentración de colesterol LDL en todos
los grupos etarios son los fármacos, los suplementos dietéticos, y las
intervenciones. Muchas de estas opciones también son eficaces para el
tratamiento de otros trastornos lipídicos.
Los cambios
dietéticos incluyen
·
Disminución de la ingesta de grasas saturadas y
colesterol
·
Aumentar la proporción de fibra dietética e hidratos
de carbono complejos
·
Mantener el peso corporal ideal
A
menudo resulta útil la derivación al nutricionista, en especial de los
ancianos.
El ejercicio disminuye
la concentración de colesterol LDL en algunos individuos, y también ayuda a
mantener el peso corporal ideal.
Se
deben indicar cambios en la dieta y ejercicio siempre que sea posible, pero las
directrices de la AHA/ACC recomiendan también el tratamiento farmacológico para
ciertos grupos de pacientes después del análisis de los riesgos y los
beneficios del tratamiento con estatinas.
Para el tratamiento
farmacológico en adultos, la 2018 AHA/ACC/ Guideline on the Management of Blood Cholesterol (Directrices
de la AHA/ACC para el control del colesterol en sangre) de 2018 recomienda el
tratamiento con una estatina para 4 grupos de pacientes, que tienen algunas de
las siguientes condiciones:
·
ECVAS clínica
·
Colesterol LDL ≥ 190 mg/dL (≥ 4,9 mmol/L)
·
Entre 40 y 75 años, con diabetes y
colesterol LDL entre 70 y 189 mg/dL (1,8 a 4,9 mmol/L)
·
Edad de 40 a 75 años, colesterol LDL 70 a 189 mg/dL
(1,8 a 4,9 mmol/L), y riesgo estimado a 10 años de ECVAS ≥ 7,5%
Riesgo de
enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVAS) se calcula
utilizando las ecuaciones de evaluación de riesgos de cohortes agrupadas, que
sustituyen a las herramientas de cálculo de riesgos anteriores. Este nuevo
calculador de riesgo se basa en el sexo, la edad, la raza, el colesterol total
y HDL, la tensión arterial sistólica y diastólica, la diabetes y el hábito de
fumar, así como el uso de antihipertensivos o estatinas.
Al considerar la
posibilidad de dar una estatina, los médicos también pueden tener en cuenta
otros factores, incluyendo colesterol LDL ≥ 160 mg/dL (4,1 mmol/L),
antecedentes familiares de ECVAS prematura (es decir, edad de inicio < 55
años en familiares de primer grado hombres o < 65 años en familiares de
primer grado mujeres), proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L (≥ 19
nmol/L), puntuación de calcio en las arterias coronarias ≥ 300 unidades
Agatston (o ≥ percentil 75 para la población del paciente), índice de TA
tobillo-brazo < 0,9, y aumento del riesgo de por vida.
El aumento del riesgo de por vida (identificado
mediante la calculadora de riesgo del ACC/AHA) es relevante debido a que el
riesgo a 10 años puede ser bajo en los pacientes más jóvenes, en los que el
riesgo a largo plazo debe ser tomado en cuenta.
Las estatinas son
el tratamiento de elección para reducir el colesterol LDL, dado que se ha
demostrado su capacidad para disminuir la tasa de mortalidad y morbilidad por
trastornos cardiovasculares.
Las estatinas
inhiben a la hidroximetilglutaril CoA reductasa, una enzima clave en la
síntesis del colesterol, lo que conduce al aumento del número de receptores
para LDL y promueve su eliminación. Estos fármacos disminuyen hasta 60% la
concentración de colesterol LDL y generan pequeños incrementos en las concentraciones
de colesterol HDL, con descenso moderado de la concentración de triglicéridos.
Las estatinas
también parecen disminuir la inflamación intraarterial o la inflamación
sistémica al estimular la producción endotelial de óxido nítrico y pueden
ejercer otros efectos beneficiosos.
Otras clases de
fármacos hipolipemiantes no son la primera opción, ya que no ha demostrado una
eficacia equivalente a la de la disminución del ACVAS.
El tratamiento con
estatinas se clasifica como de alta, moderada o baja intensidad y se administra
en base al grupo de tratamiento y la edad. La elección de la estatina puede
depender de las comorbilidades del paciente, otros medicamentos, factores de
riesgo para el desarrollo de eventos adversos, la intolerancia a las estatinas,
el costo y la preferencia del paciente.
Los efectos
adversos de las estatinas son infrecuentes y pueden incluir un aumento de las
concentraciones de enzimas hepáticas y miositis o rabdomiólisis.
Las elevaciones de
las enzimas hepáticas son poco comunes, y la toxicidad hepática grave es
extremadamente rara. Se presentan
problemas musculares hasta en el 10% de los pacientes que toman estatinas y
pueden ser dependientes de la dosis. Pueden aparecer síntomas musculares sin
elevación de las enzimas.
Los efectos
adversos son más frecuentes en ancianos, en individuos con varios trastornos y
en los que reciben varios fármacos.
En algunos
pacientes, el cambio de una estatina a otra o la disminución de la dosis (tras
la suspensión temporaria del fármaco) resuelve el problema.
La toxicidad
muscular parece ser más frecuente cuando se administran algunas de las
estatinas junto con fármacos que inhiben a la citocromo P3A4 (p. ej.,
antibióticos macrólidos, antimicóticos azoles, ciclosporina) y con fibratos, en
especial gemfibrozil.
Las estatinas están
contraindicadas durante el embarazo y la lactancia.
En pacientes con
ECVAS, cuanto más se reduzca el LDL-C con el tratamiento con estatinas, mayor
será la reducción del riesgo. Por lo tanto, el tratamiento inicial es una
estatina en la dosis máxima tolerada para reducir el colesterol LDL > 50%
(terapia de alta intensidad).
Para pacientes con
ECVAS de muy alto riesgo (p. ej., aquellos con antecedentes recientes
de infarto de miocardio o angina inestable, o con comorbilidades
de alto riesgo como diabetes), el nivel de LDL-C > 70 mg/dL (> 1,2
mmol/L) a pesar del tratamiento máximo con estatinas debe sugerir la necesidad
de agregar ezetimiba o un inhibidor de PCSK9 (p. ej., evolocumab, alirocumab).
Los secuestradores
de ácidos biliares bloquean la reabsorción intestinal de ácidos
biliares, con aumento del número de receptores hepáticos de LDL para recuperar
el colesterol circulante y utilizarlo en la síntesis de bilis.
Se demostró que
estos fármacos disminuyen la tasa de mortalidad cardiovascular.
Los secuestradores
de ácidos biliares suelen administrarse con estatinas o con ácido
nicotínico para estimular la reducción de la concentración de colesterol
LDL y son los fármacos de elección para las mujeres que planean quedar
embarazadas o durante el embarazo.
Los secuestradores
de ácidos biliares son seguros, pero su aplicación es limitada debido a los
efectos adversos (distensión, náuseas, cólicos y estreñimiento).
Estos fármacos
también pueden incrementar las concentraciones de triglicéridos, de manera que están
contraindicados en los pacientes con hipertrigliceridemia. La
colestiramina, el colestipol y
el colesevelam (pero en menor grado)
pero usualmente no el colesevelam,
interfieren sobre la absorción de otros fármacos, como tiazidas,
beta-bloqueantes, warfarina, digoxina y tiroxina, y este efecto puede reducirse
si se administran al menos 4 h antes o 1 h después de los otros fármacos.
Los secuestradores
de ácidos biliares deben administrarse con las comidas para aumentar su
eficacia.
Los inhibidores
de la absorción de colesterol, como la ezetimiba, inhiben la absorción
intestinal de colesterol y fitosterol. La ezetimiba suele disminuir entre 15 y
20% la concentración de colesterol LDL y provoca pequeños incrementos de la
concentración de HDL y un leve descenso de la concentración de triglicéridos.
La ezetimiba puede usarse como monoterapia en
pacientes que no toleran las estatinas o puede agregarse a las estatinas en
pacientes que toman dosis máximas de estatinas pero no logran reducir las
concentraciones de colesterol LDL. Los efectos adversos son infrecuentes.
Los anticuerpos
monoclonales PCSK9 están disponibles como inyecciones subcutáneas
administradas una vez o 2 veces por mes. Estos medicamentos evitan que PCSK9 se
adhiera a los receptores de LDL, lo que mejora la función de estos receptores.
El colesterol LDL se redujo en un 40 a 70%.
Los suplementos
dietéticos que disminuyen las concentraciones de colesterol LDL son
las fibras, algunas margarinas y otros productos que contienen esteroles
vegetales (sitosterol, campesterol) o estanoles.
Los suplementos de
fibra disminuyen los niveles de colesterol de múltiples maneras, incluyendo la
disminución de la absorción y el aumento de la excreción.
Los suplementos de
fibra a base de avena pueden disminuir el colesterol total hasta en un 18%. Los
esteroles y los estanoles vegetales disminuyen la absorción de colesterol al
desplazar el colesterol de las micelas intestinales y pueden reducir el
colesterol LDL hasta en un 10% sin afectar el HDL o los TG.
Los fármacos
para la hipercolesterolemia familiar homocigótica incluyen el mipomersen y el lomitapide.
El mipomersen es un oligonucleótido antisentido de
la apo B que disminuye la síntesis de apo B en las células hepáticas y reduce
los niveles de LDL, apo B, y Lp(a). Se administra mediante inyección subcutánea
y puede causar reacciones en el sitio de inyección, síntomas seudogripales,
aumento de la grasa hepática y elevaciones de enzimas hepáticas.
El lomitapide es un inhibidor de la proteína de
transferencia de triglicéridos microsomales que interfiere con la secreción de
lipoproteínas ricas en TG en el hígado y el intestino.
Se comienza con una dosis baja y se ajusta
gradualmente aproximadamente cada 2 semanas. Los pacientes deben seguir una dieta
con menos de 20% de calorías provenientes de la grasa. El lomitapide puede causar efectos adversos
gastrointestinales (p. ej., diarrea, incremento de la grasa hepática, aumento
de las enzimas hepáticas).
Los procedimientos
de diagnóstico se reservan para pacientes con hiperlipidemia grave
(colesterol LDL > 300 mg/dL [> 7,74
mmol/L]) y sin enfermedad vascular.
Se puede realizar
una aféresis de LDL en pacientes con colesterol LDL > 200 mg/dL (> 5,16
mmol/L) y enfermedad vascular refractaria al tratamiento convencional, como en
la hipercolesterolemia familiar.
Las opciones
incluyen aféresis de LDL (que consiste en la eliminación del LDL mediante
intercambio de plasma extracorpóreo) y raramente, derivación ileal (para
bloquear la reabsorción de los ácidos biliares) y trasplante de hígado (para
trasplantar receptores de LDL).
La aféresis de LDL
es el procedimiento de elección en la mayoría de los pacientes cuando se administró
el máximo tratamiento tolerado y no logró reducirse la concentración de LDL en
forma adecuada. La aféresis también es el tratamiento habitual en los pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigótica que responden poco o nada a la
farmacoterapia.
Triglicéridos
elevados
Aunque no pudo confirmarse con certeza si los triglicéridos contribuyen en forma independiente a generar enfermedad cardiovascular, se asocian con numerosos trastornos metabólicos que influyen en el desarrollo de enfermedad coronaria (p. ej., diabetes, síndrome metabólico).
El consenso actual
tiende a considerar que la reducción de las concentraciones elevadas de
triglicéridos es beneficiosa. No se definieron objetivos, pero en general se
considera que las concentraciones < 150
mg/dL (< 1,7 mmol/L) son óptimas.
La estrategia
terapéutica global consiste, en primer lugar, en implementar cambios
en el estilo de vida, como ejercicio, pérdida de peso y abstinencia de azúcares
concentrados y alcohol. El consumo de 2 a
4 porciones de pescado marino rico en ácidos grasos omega-3 por semana
puede ser eficaz, pero la cantidad de ácidos grasos omega-3 suele ser menor a
la necesaria, por lo cual los suplementos pueden ser útiles.
En los pacientes
con diabetes, debe controlarse la glucemia en forma estricta. Si estas medidas
son ineficaces, debe considerarse la administración de hipolipemiantes. Los
pacientes con hipertrigliceridemia grave (> 1.000 mg/dL [> 11 mmol/L])
pueden requerir el inicio de tratamiento farmacológico en el momento del
diagnóstico para disminuir con mayor rapidez el riesgo de pancreatitis aguda.
Los fibratos disminuyen un
50% la concentración de triglicéridos. Estos fármacos parecen estimular la
lipoproteinlipasa (LPL) endotelial, lo que aumenta la oxidación de ácidos
grasos en el hígado y el músculo y disminuye la síntesis hepática de VLDL.
Asimismo, estos fármacos aumentan hasta 20% la concentración de HDL.
Los fibratos pueden
causar efectos adversos gastrointestinales, como dispepsia, dolor abdominal y
aumento de las enzimas hepáticas.
Con escasa
frecuencia, generan colelitiasis. Los fibratos pueden potenciar la toxicidad
muscular cuando se administran con estatinas y aumentan los efectos de la
warfarina.
Las estatinas también pueden usarse
en los pacientes con concentraciones de triglicéridos < 500
mg/dL (< 5,65 mmol/L) asociadas con
concentraciones elevadas de colesterol LDL; las estatinas pueden reducir tanto
la colesterolemia LDL como la trigliceridemia a través de la disminución de la
VLDL.
Si el paciente sólo
presenta hipertrigliceridemia, los fibratos son el fármaco de elección.
Las dosis elevadas
de ácidos grasos omega-3 (entre 1 y 6 g/día de ácido
eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico) pueden ser últiles para disminuir
la trigliceridemia. Los ácidos grasos omega-3 eicosapentaenoico (EPA) y
docosahexaenoico (DHA) son los ingredientes activos del aceite de pescado
marino o de las cápsulas de omega-3.
Sus efectos
adversos son eructos y diarrea. Estos efectos pueden reducirse si se
administran cápsulas de aceite de pescado con las comidas en varias dosis (p.
ej., 2 o 3 veces al día). Los ácidos grasos omega-3 pueden considerarse un
tratamiento adyuvante útil.
El inhibidor
de la apo CIII (un inhibidor antisentido de apo CIII), volanesorsen,
se comercializa actualmente en algunos países. Reduce los niveles de
triglicéridos en pacientes con concentraciones de triglicéridos muy elevadas,
incluidas las personas con deficiencia de lipoproteinlipasa. Se administra como
una inyección semanal.
Concentración baja de HDL
Aunque los niveles más altos de HDL se asocian con menor riesgo cardiovascular, no está claro si los tratamientos para aumentar los niveles de colesterol HDL reducen el riesgo de muerte. Las guías en el Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII) definen a la hipocolesterolemia HDL como la concentración < 40 mg/dL (< 1,04 mmol/L); las directrices no especifican un nivel objetivo para el colesterol HDL y solo recomiendan la intervención para aumentar las concentraciones de colesterol HDL una vez logrados los objetivos en las concentraciones de colesterol LDL.
Los tratamientos
para reducir las concentraciones de colesterol LDL y triglicéridos suelen
incrementar las concentraciones de colesterol HDL y en ocasiones pueden
cumplirse los 3 objetivos simultáneamente.
El tratamiento
abarca cambios en el estilo de vida, como aumento del ejercicio y
descenso de peso. El alcohol eleva las concentraciones de colesterol HDL, pero no se recomienda como terapia habitual
debido a sus muchos otros efectos adversos.
Los medicamentos
pueden tener éxito en aumentar los valores cuando los cambios de estilo de vida
son insuficientes por sí mismos, pero es incierto si el incremento de los
niveles de HDL reduce la mortalidad.
El ácido
nicotínico (niacina) es el fármaco más eficaz para aumentar la
concentración de HDL. Su mecanismo de acción es desconocido, pero parece
aumentar la síntesis de HDL y, simultáneamente, inhibir la eliminación de HDL,
además de movilizar el colesterol de los macrófagos. La niacina también
disminuye la trigliceridemia y, en dosis de entre 1.500 y 2.000 mg/día, reduce
la concentración de colesterol LDL.
La niacina causa
sofocos, prurito y náuseas, pero la premedicación con bajas dosis de aspirina
puede prevenir estos efectos adversos. Los preparados de liberación prolongada
generan sofocos con menor frecuencia.
La niacina puede aumentar las concentraciones de
enzimas hepáticas y en ocasiones puede provocar insuficiencia hepática,
resistencia a la insulina, hiperuricemia y
gota. También puede aumentar las concentraciones de homocisteína. La
combinación de altas dosis de niacina con estatinas puede aumentar el riesgo de
miopatía.
En los pacientes
con concentraciones promedio de colesterol LDL y concentraciones de colesterol
HDL por debajo de los valores promedio, la niacina combinada con estatinas
puede ser eficaz para prevenir los trastornos cardiovasculares.
En los pacientes
tratados con estatinas para disminuir el colesterol LDL a < 70 mg/dL (<
1,8 mmol/L), la niacina no parece tener un beneficio adicional y causar un
aumento de los efectos adversos, incluido el accidente cerebrovascular
isquémico.
Los fibratos aumentan
la concentración de HDL. Los fibratos pueden disminuir el riesgo cardiovascular
en pacientes con TG > 200 mg/dL (> 2,26 mmol/L) y colesterol HDL < 40
mg/dL (< 1,04 mmol/l).
Causas secundarias de dislipidemia
El tratamiento de la dislipidemia diabética siempre requiere cambios en el estilo de vida y estatinas para disminuir la concentración de colesterol LDL.
Para disminuir el
riesgo de pancreatitis, se pueden utilizar fibratos con el fin de reducir las
concentraciones de triglicéridos cuando los niveles son > 500 mg/dL (> 5,65 mmol/L).
La metformina
disminuye la trigliceridemia, lo que puede determinar su elección sobre los
hipoglucemiantes orales cuando se tratan pacientes diabéticos. Algunas
tiazolidinedionas aumentan tanto la concentración de colesterol HDL como la de
LDL. .
Algunas
tiazolinidinedionas no deben preferirse a los hipolipemiantes para tratar los
trastornos de los lípidos en pacientes con diabetes, pero pueden ser auxiliares
útiles.
Los pacientes con
hipertrigliceridemias muy elevadas y control no demasiado óptimo de la diabetes
pueden tener una mejor respuesta a la insulina que a los hipoglucemiantes
orales.
El tratamiento de la dislipidemia en los pacientes con hipotiroidismo, enfermedad
renal crónica, nefropatía, hepatopatía o una combinación de estos trastornos
requiere tratar primero las enfermedades subyacentes y luego los trastornos de
los lípidos.
Las concentraciones
alteradas de los lípidos en pacientes con función tiroidea normal-baja (TSH
normal-alta) mejoran con la reposición hormonal. En esos pacientes, debe
considerarse la reducción de las dosis o la suspensión de los fármacos que
provocan las alteraciones lipídicas.
Control del tratamiento
La lipidemia debe controlarse en forma periódica una vez iniciado el tratamiento. No hay datos que establezcan intervalos específicos para el control, pero la práctica habitual consiste en la medición de la lipidemia entre 2 y 3 meses después de comenzar o de cambiar el tratamiento y 1 o 2 veces al año una vez estabilizadas las concentraciones de lípidos.
A pesar de la baja
incidencia de toxicidad hepática y muscular grave con las estatinas (entre 0,5
y 2% de los usuarios), en la actualidad se recomienda la medición basal de las
enzimas hepáticas y musculares al comienzo del tratamiento.
El control
rutinario de los niveles de enzimas hepáticas no es necesario, y la medición
sistemático de la creatina cinasa no es útil para predecir la aparición de
rabdomiólisis.
Las concentraciones
de las enzimas musculares no necesitan evaluarse de manera regular, excepto que
los pacientes desarrollen mialgias u otros síntomas musculares.
Si se sospecha una
lesión muscular inducida por estatinas, debe suspenderse su administración y
puede medirse la concentración de creatina cinasa (CK).
Cuando los síntomas
musculares ceden, puede intentarse la administración de una dosis más baja o de
otra estatina. Si los síntomas no desaparecen en 1 a 2 semanas tras suspender
la estatina, otra causa debe buscarse para los síntomas musculares (p.
ej., polimialgia reumática).
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